當前，多款長效生長激素相繼邁入上市的最后沖刺階段，10年有且僅有一款產(chǎn)品上市的形勢被打破。國內外多款產(chǎn)品競相獲批，無疑能提升生長激素多樣性。但對于新藥來說，上市只是一個起點，療效、質量、安全性，以及充分的臨床用藥反饋，更是競爭核心。

長春高新(000661)旗下國產(chǎn)首個、全球首支聚乙二醇（PEG）化長效生長激素，經(jīng)過10年市場檢驗，將安全性做到了國際領先：嚴重不良反應發(fā)生率低于0.01%，在全球同類產(chǎn)品中最低，充分驗證了中國藥企在生物制劑領域的研發(fā)實力。

并非所有“長效”都意味著更優(yōu)

主流長效生長激素技術的原理，即用不同的“金鐘罩”，將生長激素修飾或保護起來，延長藥物的體內存留時間，去規(guī)避短效制劑漏針及依從性欠佳的問題?！敖痃娬帧钡倪x擇則是長效化首道難題。

羅氏基因泰克最早憑生長激素打響名聲，其于1999年推出的貯庫技術產(chǎn)品雖實現(xiàn)商業(yè)化，但因技術缺陷于2004年退市。輝瑞、諾和諾德的PEG化產(chǎn)品，梯瓦的融合蛋白藥物等，也都因臨床安全性、有效性瓶頸而終止。

長春高新核心子公司金賽藥業(yè)，在研發(fā)上市短效生長激素后，率先投入到國產(chǎn)長效制劑研發(fā)中。反復權衡多種技術方案，金賽藥業(yè)團隊最終鎖定PEG化學修飾，并著手挑戰(zhàn)分子結構設計。金賽藥業(yè)原核工藝部負責人王俊才表示：“并非所有‘長效’都意味著更優(yōu)，必須平衡半衰期延長與安全性。”

在系統(tǒng)篩選直鏈、分支型，20kD、40kD等多種PEG構型，金賽藥業(yè)在羅氏“派羅欣”基礎上進一步優(yōu)化：在生長激素氨基上選擇修飾?，形成高度均一的分子結構。臨床試驗顯示，該設計使藥物半衰期適度延長至32小時，可支撐每周給藥，且藥效優(yōu)于短效制劑，U形PEG形成的空間位阻還降低了藥物免疫原性。

創(chuàng)新方案落地只是起點。?生長激素與?PEG純度、雜質控制水平，都影響用藥安全邊界，其背后看不見的工藝壁壘直接造就了長效生長激素本質的性能分野。

保障純度與安全性沒有捷徑

2014年，金賽增作為國產(chǎn)自研的全球首款生物藥及長效生長激素率先破局者上市。上市后如何獲得患者和市場信任，是繼技術后的第二道極致難題。

長效生長激素，首要是確保療效與安全。同濟醫(yī)院兒科羅小平強調，兒童用藥受個體差異影響，容易發(fā)生嚴重過敏反應，需長期監(jiān)測隨訪以評估療效、成本效益比、疾病負擔和安全性，來了解長期使用生長激素對患者的影響。

“臨床樣本覆蓋超萬名新患以上，統(tǒng)計學上才能談意義。必須擺出充分的科學依據(jù)，臨床驗證時間周期越長，療效、安全性的反應才越客觀。”王俊才強調。而提升臨床用藥安全性和積極的反饋效果，背后需持續(xù)開展工藝質量風險識別與改進控制?！岸嗄陙砦覀兗兇庵粚Ｐ淖隽艘患?，提升純度，不斷改進工藝，保證用藥足夠安全?！?/p>

依托自研的分泌型表達技術，金賽的短效生長激素原液純度已接近100%，為長效化研發(fā)奠定了堅實基礎。但PEG部分若僅依靠寥寥供應商，難以符合高純度要求，國內具備PEG生產(chǎn)能力的企業(yè)本就鳳毛麟角。金賽增研發(fā)初期，團隊獲得醫(yī)用級PEG唯一的途徑是從國外極少的生產(chǎn)商處購買，“價格堪比黃金”。然而由于PEG純度與產(chǎn)品質量和兒童健康也息息相關，因此金賽藥業(yè)始終高度重視純度。為突破供應商限制，金賽藥業(yè)最終選擇投入重金，自產(chǎn)打通從PEG原料到衍生物的全流程覆蓋，建成了全球規(guī)模最大的中試和生產(chǎn)基地，實現(xiàn)了最高純度的PEG量產(chǎn)。

具體而言，金賽藥業(yè)不惜成本，堅持在長效生長激素上進行全產(chǎn)業(yè)鏈能力的升級，突破了生產(chǎn)質控上的三大難關：工藝復雜性、質量均一性與規(guī)?；€(wěn)定性，尤其是對工藝的持續(xù)改進，和在設備上的創(chuàng)新。通過首創(chuàng)針對PEG質控的GFC-CAD多維度聯(lián)用檢測體系、離子交換層析、梯度重結晶等純化手段，金賽藥業(yè)實現(xiàn)了PEG純度100%，而供應商通常僅為95%PEG純度標準。

不僅如此，金賽藥業(yè)構建了全球最大的分子排阻純化設備，在三道純化步驟已達到終產(chǎn)品標準基礎上，創(chuàng)新性增加分子排阻層析作為吸附層析補充。以每批生長激素收率損失20%及2015—2025年直接成本投入3億元人民幣的代價，換取了安全性與產(chǎn)品質量的保障。

過去十年，金賽藥業(yè)長效產(chǎn)品15萬中國患兒臨床應用（同類產(chǎn)品里樣本量最大）的真實世界數(shù)據(jù)顯示，其嚴重不良反應率控制在0.01%以下，實現(xiàn)了產(chǎn)品質量的穩(wěn)定。與海外同類產(chǎn)品相比優(yōu)勢明顯，據(jù)FDA數(shù)據(jù)，Ascendis Pharma的Skytrofa（2021年獲批）出現(xiàn)過敏報道率為2%，輝瑞Ngenla（2023年獲批）出現(xiàn)過敏報道率為1%。

以創(chuàng)新持續(xù)拓寬產(chǎn)品價值邊界

據(jù)了解，全球范圍內目前獲批在5年及以上的長效生長激素，只有諾和諾德Sogroya（已申報，但暫未在中國上市）和金賽藥業(yè)的金賽增，金賽增的上市時間較Sogroya早了6年。國內目前僅有金賽增和另一款產(chǎn)品獲批，兩者上市間隔10年之久，或與監(jiān)管部門對兒童生長激素類產(chǎn)品的審慎態(tài)度有關。

值得注意的是，不同于競品現(xiàn)幾乎僅限于生長激素缺乏癥（GHD），金賽增是目前?全球唯一獲批GHD、特發(fā)性矮身材（ISS）、?特納綜合征（TS）的長效生長激素。2025年3月，金賽藥業(yè)旗下兩款核心產(chǎn)品——賽增（短效水劑）和金賽增均被收錄于《中國藥典》，成為基因工程藥物標準化建設和藥品質量與安全性的權威認證。

多維安全性認可背后，離不開金賽藥業(yè)成立近30年來在生長激素上的深耕、沉淀，而作為行業(yè)的“開拓者”，金賽藥業(yè)仍在堅持長期主義，聚力于三件事來進一步提升安全邊界：

一是出海，公司長期國際化發(fā)展戰(zhàn)略主線有利于金賽增率先突破成長天花板，迎國際“質量與安全認證”；二是以金賽增為關鍵著力點，在兒童健康領域走深、走遠，關注兒童全面健康，打通全程化管理路徑；三是圍繞用藥患者感受，持續(xù)進行劑型改良，如研發(fā)超長效、無痛、微針注射等。

業(yè)內人士表示，一個技術賽道取得長足進展與突破，離不開正循環(huán)的形成：新藥臨床突破和安全應用促進患者、醫(yī)生對診療信心和積極性，反過來推動藥企主動投入新藥研發(fā)。對于生長激素而言，突破創(chuàng)新技術壁壘，用時間和耐力去構筑安全和質量壁壘，才是生長激素企業(yè)真正的競逐高地。而這一切的前提，又在于企業(yè)能否持有穩(wěn)定的投入、資源整合能力和長期戰(zhàn)略定力。

而在這一“正循環(huán)”的構建中，“先行者”金賽藥業(yè)正發(fā)揮著關鍵示范作用，其從最初的研發(fā)到后續(xù)持續(xù)精進，不僅不斷刷新生長激素產(chǎn)品的標準，更推動著這一技術賽道的價值長久升維和躍遷。（CIS）