證券時(shí)報(bào)記者 潘玉蓉

作為世界十大致命疾病之一，流感一直是人類(lèi)強(qiáng)勁的對(duì)手。歷史上，灌腸、放血和威士忌療法，都是人類(lèi)在對(duì)抗流感病毒做出的嘗試。達(dá)菲的出現(xiàn)，因在流感治療上的有效性，被譽(yù)為“神藥”，此后20余年，達(dá)菲主導(dǎo)了市場(chǎng)。

2021年，第二代流感藥物——“超級(jí)達(dá)菲”瑪巴洛沙韋上市，該新藥通過(guò)抑制病毒RNA聚合酶來(lái)阻斷病毒復(fù)制，治療效果顯著提升。

在二代流感藥物的基礎(chǔ)上，我國(guó)有實(shí)力的醫(yī)藥公司也通過(guò)自主研發(fā)和合作開(kāi)發(fā)布局流感創(chuàng)新藥，健康元便是其中的先行者。2024年初，健康元布局的流感創(chuàng)新藥瑪帕西沙韋完成三期臨床，這款創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的優(yōu)良性能，有望讓流感治療方案再升級(jí)。

1992年成立的健康元，從保健品行業(yè)起步，緊握創(chuàng)新鑰匙，從立足國(guó)內(nèi)的仿制藥企業(yè)走向仿創(chuàng)結(jié)合，成為布局全球的大型創(chuàng)新型綜合醫(yī)藥集團(tuán)。

流感藥迭代加速

每到流感季，“達(dá)菲”都會(huì)被各大藥店屯貨，一藥難求。事實(shí)上，這款家喻戶(hù)曉的流感藥物，在市場(chǎng)上已經(jīng)銷(xiāo)售25年。

1999年3月，羅氏向美國(guó)食品藥品管理局（FDA）提交申請(qǐng)，將這款藥物正式命名為達(dá)菲，商品名“Tamiflu”，意為“馴服流感”。1999年10月，達(dá)菲獲得FDA批準(zhǔn)上市。

達(dá)菲在流感治療史上有著輝煌一筆。不過(guò)，隨著臨床使用的增加，達(dá)菲的局限性也逐漸顯露，比如，需要在72小時(shí)內(nèi)服藥才有較好的效果，對(duì)于減少肺炎等流感并發(fā)癥的治療效果缺乏有力的證據(jù)支撐，耐藥性和不良反應(yīng)受到關(guān)注，等等。

世界衛(wèi)生組織的資料顯示，流感爆發(fā)每年讓300萬(wàn)到500萬(wàn)人患上重病。雖然流感爆發(fā)是由流感病毒基因輕微的季節(jié)性改變引起的，但是在傳播過(guò)程中，這些病毒往往會(huì)變異成新型病毒。另外，全新變異的病毒容易對(duì)抗病毒藥物產(chǎn)生抗藥性，這讓創(chuàng)新流感藥物的持續(xù)開(kāi)發(fā)成為現(xiàn)實(shí)需求。

達(dá)菲在流感治療領(lǐng)域維持了近20年的霸主地位后，挑戰(zhàn)者瑪巴洛沙韋出現(xiàn)——俗稱(chēng)“超級(jí)達(dá)菲”的瑪巴洛沙韋。

與奧司他韋通過(guò)將流感病毒限制在宿主細(xì)胞內(nèi)的作用方式有所不同，瑪巴洛沙韋主要通過(guò)抑制病毒RNA聚合酶（特別是帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶）來(lái)阻斷病毒的復(fù)制。由于瑪巴洛沙韋屬于RNA聚合酶抑制劑，對(duì)流感病毒的打擊更為精準(zhǔn)，在服藥24小時(shí)以?xún)?nèi)就能停止病毒排毒，有效緩解高熱、全身乏力等流感癥狀。比奧司他韋更優(yōu)秀的是，瑪巴洛沙韋在整個(gè)病程中只需要服藥一次。而且，瑪巴洛沙韋的藥效同時(shí)覆蓋了甲流和乙流，可以有效降低流感并發(fā)癥的發(fā)生。

然而，據(jù)臨床觀察，瑪巴洛沙韋也有一些潛在的不良反應(yīng)，如腹瀉、支氣管炎等，以及少見(jiàn)的精神系統(tǒng)副作用。

圍繞著酶抑制劑的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)具有實(shí)力的大藥企也通過(guò)自主研發(fā)和合作開(kāi)發(fā)積極布局，健康元便是其中的先行者，公司引進(jìn)的抗流感新藥瑪帕西沙韋，目前進(jìn)展快速。

2023年4月，健康元拿到了瑪帕西沙韋流感抗病毒新藥在大中華區(qū)的獨(dú)占許可授權(quán)協(xié)議。

公開(kāi)資料顯示，這款創(chuàng)新藥物為全新作用機(jī)制——帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶抑制劑，作用于病毒復(fù)制過(guò)程必須的搶帽機(jī)制，可阻截病毒細(xì)胞內(nèi)的核酸內(nèi)切酶，有效阻斷病毒的復(fù)制及傳播，也有望克服抗藥性病毒株的問(wèn)題，具備較廣的有效治療期。

健康元董秘朱一帆對(duì)證券時(shí)報(bào)記者表示，在取得瑪帕西沙韋的獨(dú)占許可授權(quán)之后，健康元對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改造，實(shí)現(xiàn)了品質(zhì)的大幅提高。

2023年10月，國(guó)內(nèi)流感疫情上升，健康元抓緊時(shí)間窗口開(kāi)展三期臨床試驗(yàn)，于2024年4月達(dá)到三期臨床主要研究終點(diǎn)。納入試驗(yàn)的753例受試者分析結(jié)果顯示，瑪帕西沙韋對(duì)流感癥狀的緩解時(shí)間中位數(shù)比安慰劑組縮短了27個(gè)小時(shí)，安全性方面，瑪帕西沙韋不良事件發(fā)生率與安慰劑組相近，未發(fā)生死亡或與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。相比目前市場(chǎng)上的流感藥物，瑪帕西沙韋對(duì)于乙流具有更優(yōu)秀的表現(xiàn)，在抗藥性表現(xiàn)上也更好。今年8月瑪帕西沙韋已遞交注冊(cè)上市許可，申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，預(yù)計(jì)上市日程臨近。

深耕呼吸制劑

健康元在呼吸制劑領(lǐng)域深耕多年，“國(guó)內(nèi)呼吸制劑龍頭”已成健康元的重要標(biāo)簽。隨著國(guó)產(chǎn)替代的加速，健康元憑借其豐富的產(chǎn)品線(xiàn)、強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力和市場(chǎng)推廣能力，在國(guó)內(nèi)吸入制劑市場(chǎng)的份額占比處于第一梯隊(duì)。從之前的高端復(fù)雜制劑，到現(xiàn)在豐富的創(chuàng)新藥管線(xiàn)，健康元不斷為國(guó)內(nèi)哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治療方案帶來(lái)升級(jí)，將呼吸領(lǐng)域做深做透。

國(guó)際醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，吸入制劑是治療哮喘、慢阻肺首選的給藥途徑。吸入制劑也是我國(guó)優(yōu)先鼓勵(lì)和支持研發(fā)的品種，但是，由于吸入制劑的研發(fā)及生產(chǎn)壁壘較高，仿制難度較大，2019年之前，國(guó)內(nèi)絕大部分市場(chǎng)份額長(zhǎng)期被進(jìn)口廠(chǎng)家所占據(jù)，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰等跨國(guó)藥企擁有長(zhǎng)期技術(shù)壟斷。

在各種制劑里，粉霧制劑技術(shù)的難度最高，體現(xiàn)在顆粒工程、工藝開(kāi)發(fā)、給藥裝置等各個(gè)方面。

“吸入式制劑對(duì)于工藝的要求非常高，屬于高端復(fù)雜制劑。它需要保證每一吸的藥物粒徑都能穩(wěn)定地控制在1—5微米，否則，太大的進(jìn)不了肺泡，太小的進(jìn)去了又會(huì)出來(lái)，均達(dá)不到給藥標(biāo)準(zhǔn)。”朱一帆介紹。

健康元很早就布局吸入制劑的開(kāi)發(fā)。從2019年，健康元引入第一款吸入式產(chǎn)品。2022年11月10日，健康元自主研發(fā)的用于治療支氣管擴(kuò)張癥的健可妥正式獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的吸入式抗生素。該產(chǎn)品的三期臨床試驗(yàn)，是在呼吸界泰斗鐘南山院士的主持下，全球自主首創(chuàng)了雙臨床療效研究終點(diǎn)：細(xì)菌負(fù)荷改變和支擴(kuò)癥患者生活質(zhì)量評(píng)分，并取得了全球首次雙陽(yáng)性的顯著療效性結(jié)論，且安全性良好。

今年6月，健康元實(shí)現(xiàn)首仿沙美特羅替卡松吸入粉霧劑的獲批，這款藥品用于可逆性氣道阻塞性氣道疾病的規(guī)律治療,包括成人和兒童哮喘。該藥是國(guó)內(nèi)首家獲批上市的品種，原研品種為葛蘭素史克的舒利迭。2023年,全球市場(chǎng)舒利迭的銷(xiāo)售額約為11.39億英鎊(約105億元人民幣)。

朱一帆介紹，健康元圍繞哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病推出了10款新藥，實(shí)現(xiàn)了從注射液到口服藥物的擴(kuò)張，進(jìn)一步拓深公司在呼吸管線(xiàn)的布局，如今已有10個(gè)產(chǎn)品，14個(gè)品規(guī)。除了已上市的主流治療COPD的藥物，公司還在積極布局IL-4R、TSLP等新型生物制劑，這些產(chǎn)品如能順利推出，將拿下多個(gè)國(guó)內(nèi)第一、全球第一，持續(xù)鞏固公司在呼吸疾病賽道的位置。

從仿制到創(chuàng)新

太太口服藥、鷹牌花旗參等家喻戶(hù)曉的保健品品牌，是國(guó)人對(duì)健康元最初的印象。2002年，健康元收購(gòu)麗珠集團(tuán)，跨入制藥行業(yè)，成為公司發(fā)展史上的重要轉(zhuǎn)型。隨后，公司在非處方藥領(lǐng)域，陸續(xù)打造了腸胃道藥品“麗珠得樂(lè)”、口腔潰瘍藥品“意可貼”等知名品牌。

圍繞著大健康產(chǎn)業(yè)，健康元不斷增高公司發(fā)展的“壁壘”，公司業(yè)務(wù)從保健品，到原料藥和制劑，再到處方藥與非處方藥、中成藥與化學(xué)制劑、檢測(cè)試劑等生產(chǎn)工藝更復(fù)雜的高端制造領(lǐng)域。

其中，呼吸制劑、消化道用藥、輔助生殖等是健康元重點(diǎn)布局的領(lǐng)域。在呼吸藥領(lǐng)域，公司通過(guò)仿創(chuàng)結(jié)合，精細(xì)化產(chǎn)品布局,從2019年第一個(gè)吸入制劑上市以來(lái),不斷增加呼吸領(lǐng)域生產(chǎn)管線(xiàn)的厚度，最終形成了國(guó)內(nèi)呼吸領(lǐng)域龍頭地位。

2024年國(guó)務(wù)院政府工作報(bào)告提出大力推進(jìn)現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)體系建設(shè),加快發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力。其中，加快創(chuàng)新藥發(fā)展被首次寫(xiě)入政府工作報(bào)告。隨著國(guó)家政策對(duì)發(fā)展創(chuàng)新藥的鼓勵(lì)，有業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)，中國(guó)本土創(chuàng)新藥行業(yè)將從研發(fā)投入階段進(jìn)入到價(jià)值轉(zhuǎn)化階段。

發(fā)展創(chuàng)新藥，也寫(xiě)進(jìn)了健康元的戰(zhàn)略。公司提出“創(chuàng)新藥及高壁壘復(fù)雜制劑雙輪驅(qū)動(dòng)戰(zhàn)略”，這家制藥領(lǐng)域的老兵，向創(chuàng)新藥這一更高壁壘的領(lǐng)域發(fā)起沖鋒。

朱一帆介紹，公司在創(chuàng)新藥項(xiàng)目上，堅(jiān)持自研+外部引進(jìn)及合作開(kāi)發(fā)的開(kāi)放式創(chuàng)新策略。今年，健康元進(jìn)一步加快BD布局節(jié)奏，接連宣布與荃信生物、博安生物以及拜耳集團(tuán)就呼吸領(lǐng)域相關(guān)的新藥戰(zhàn)略合作。公司治療哮喘雙靶點(diǎn)新藥、治療哮喘口服新藥均已完成II期首例給藥，拜耳小分子藥物正在準(zhǔn)備IND申報(bào)資料。此外，抗流感創(chuàng)新藥瑪帕西沙韋預(yù)計(jì)最快明年上市，有望成為健康元?jiǎng)?chuàng)新藥研發(fā)戰(zhàn)略中的重要里程碑。

創(chuàng)新藥離不開(kāi)一套強(qiáng)大的研發(fā)支持體系。朱一帆介紹，健康元擁有60多位博士后，1700多位研發(fā)人員。“每一項(xiàng)創(chuàng)新突破背后，都是公司科學(xué)家、科研人員成千上萬(wàn)次的反復(fù)打磨。天才和勤奮，缺一不可。”

多年以來(lái)，健康元堅(jiān)持每年拿出10%的利潤(rùn)做研發(fā)支持。2023年國(guó)內(nèi)研發(fā)投入TOP20的藥企中，健康元以16.32億元的投入排名第17。今年前三季度，健康元研發(fā)投入達(dá)到10.36億元。公司前三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入118.99億元，歸母凈利潤(rùn)11.12億元。

基于對(duì)公司前景的信心，健康元連續(xù)多年展開(kāi)回購(gòu)，今年9月披露的最新一輪回購(gòu)預(yù)案顯示，公司計(jì)劃使用自有資金或自籌資金以集中競(jìng)價(jià)交易方式回購(gòu)不低于3億元且不超過(guò)5億元的公司股份，回購(gòu)價(jià)格不超過(guò)15.40元/股。